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Actos ADVERTENCIA: insuficiencia cardíaca congestiva Iniciación de Actos en pacientes con Clase III o IV insuficiencia cardíaca establecida la New York Heart Association (NYHA) está contraindicado ver Contraindicaciones (4) y Advertencias y precauciones (5.1). Indicaciones y uso de Actos monoterapia y terapia combinada de Actos está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 en múltiples entornos clínicos ver Estudios Clínicos (14). Limitaciones de uso importantes Actos ejerce su efecto antidiabético sólo en la presencia de insulina endógena. Actos no deben ser utilizados para tratar la diabetes tipo 1 o la cetoacidosis diabética, ya que no sería eficaz en estos entornos. Tenga precaución en pacientes con enfermedad hepática véase Advertencias y precauciones (5.3). Actos Dosificación y administración Las recomendaciones para todos los pacientes Actos deben tomarse una vez al día y pueden tomarse independientemente de las comidas. La dosis inicial recomendada para los pacientes sin insuficiencia cardíaca congestiva es de 15 mg o 30 mg una vez al día. La dosis inicial recomendada para los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA clase I o II) es de 15 mg una vez al día. La dosis puede ajustarse en incrementos de 15 mg hasta un máximo de 45 mg una vez al día sobre la base de la respuesta glucémica como se determina mediante la HbA1c. Después de la iniciación de Actos o con aumento de la dosis, vigilar atentamente al paciente de reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, tales como aumento de peso, edema y signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva ver el recuadro de advertencia y Advertencias y precauciones (5.5). pruebas de función hepática (alanina aminotransferasa sérica y aspartato, fosfatasa alcalina y bilirrubina total) deben obtenerse antes de iniciar Actos. seguimiento periódico de rutina de las pruebas hepáticas durante el tratamiento con Actos no se recomienda en pacientes sin enfermedad hepática. Los pacientes que tienen alteraciones de las pruebas hepáticas antes del inicio de Actos o que se encuentran para tener pruebas hepáticas anormales, mientras que tomar Actos debe gestionarse como se describe en Advertencias y precauciones ver Advertencias y precauciones (5.3) y Farmacología clínica (12.3). El uso concomitante con un secretagogo de insulina o insulina si la hipoglucemia se produce en un paciente Actos co-administrado y un secretagogo de insulina (por ejemplo sulfonilurea), la dosis del secretagogo de insulina debe ser reducida. Si se produce hipoglucemia en un paciente Actos co-administrado y la insulina, la dosis de insulina debe disminuirse en un 10 a 25. Los ajustes posteriores a la dosis de insulina debe individualizarse en función de la respuesta glucémica. El uso concomitante con inhibidores de CYP2C8 Fuerte La coadministración de Actos y gemfibrozilo, un potente inhibidor de CYP2C8, aumenta la exposición pioglitazona aproximadamente 3 veces. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada de Actos es 15 mg al día cuando se utiliza en combinación con gemfibrozilo u otros inhibidores de CYP2C8 fuertes ver Interacciones farmacológicas (7.1) y Farmacología Clínica (12.3). Formas farmacéuticas y concentraciones tableta redonda contiene pioglitazona como sigue: 45 mg: blanco a blanco grisáceo, con la inscripción Actos en un lado y 45 en el otro Contraindicaciones Uso en pacientes con hipersensibilidad conocida a la pioglitazona o cualquier otro componente de Actos. Advertencias y precauciones Insuficiencia Cardíaca Congestiva Actos, al igual que otras tiazolidinedionas, pueden causar retención de líquidos relacionada con la dosis cuando se usa solo o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos y es más común cuando Actos se usa en combinación con insulina. La retención de líquidos puede provocar o agravar la insuficiencia cardíaca congestiva. Los pacientes deben ser observados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva. Si la insuficiencia cardíaca congestiva se desarrolla, debe gestionarse de acuerdo con los estándares actuales de la atención y la suspensión o reducción de la dosis de Actos debe considerarse véase el recuadro de advertencia. Contraindicaciones (4). y Reacciones Adversas (6.1). Los pacientes que reciben hipoglucemia Actos en combinación con insulina u otros medicamentos antidiabéticos (en particular los secretagogos de insulina tales como las sulfonilureas) pueden estar en riesgo de hipoglucemia. Una reducción en la dosis del medicamento antidiabético concomitante puede ser necesario reducir el riesgo de hipoglucemia ver Dosificación y administración (2.2). Efectos hepáticos Se han recibido informes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática mortal y no mortal en pacientes que toman Actos, aunque los informes no contienen suficiente información necesaria para establecer la causa probable. No ha habido ninguna evidencia de hepatotoxicidad inducida por fármacos en la base de datos de ensayos clínicos controlados hasta la fecha Actos ver Reacciones Adversas (6.1). Los pacientes con diabetes tipo 2 pueden tener la enfermedad de hígado graso o enfermedad cardíaca con insuficiencia cardíaca congestiva episódica, los cuales pueden causar anomalías en las pruebas de hígado, y también pueden tener otras formas de enfermedad hepática, muchos de los cuales se pueden tratar o gestionar. Por lo tanto, la obtención de un panel de ensayo de hígado (alanina aminotransferasa sérica ALT, AST aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina total) y la evaluación del paciente se recomienda antes de iniciar el tratamiento Actos. En los pacientes con pruebas hepáticas anormales, Actos debe iniciarse con precaución. Medir las pruebas hepáticas con prontitud en pacientes que reportan síntomas que pueden indicar daño hepático, incluyendo fatiga, anorexia, malestar abdominal superior derecho, orina oscura o ictericia. En este contexto clínico, si se encuentra que el paciente tenga pruebas hepáticas anormales (ALT superior a 3 veces el límite superior del rango de referencia), el tratamiento debe ser interrumpido Actos e investigación realizado para establecer la causa probable. Actos no debe reiniciarse en estos pacientes sin otra explicación de las anomalías en las pruebas de hígado. Los pacientes que tienen niveles séricos de ALT mayor que tres veces el rango de referencia con la bilirrubina total en suero superior a dos veces el rango de referencia sin etiologías alternativas están en riesgo de lesión hepática inducida por fármacos grave, y no deben ser renovadas en Actos. Para los pacientes con menor aumento de ALT en suero o bilirrubina y con una causa probable alternativa, el tratamiento con Actos se puede utilizar con precaución. Los tumores de vejiga urinaria se observaron tumores en la vejiga urinaria de las ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años ver Toxicología no clínica (13.1). En dos ensayos de 3 años en los cuales Actos se comparó con placebo o glibenclamida, había 16/3656 (0,44) informes de cáncer de vejiga en pacientes que toman Actos en comparación con el 5/3679 (0,14) en pacientes que no toman Actos. Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue de menos de un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo seis casos (0.16) sobre Actos y dos (0.05) de los casos tratados con placebo. Un informe provisional de cinco años de un estudio observacional de cohortes en curso de 10 años encontró un aumento no significativo en el riesgo de cáncer de vejiga en los sujetos nunca expuestos a Actos, en comparación con sujetos no expuestos a Actos (HR 1,2 IC 95 0.9 2.0). Los resultados provisionales de este estudio sugieren que tomar Actos más de 12 meses aumentó el riesgo relativo de desarrollar cáncer de vejiga en un año determinado por 40 lo que equivale a un aumento absoluto de tres casos de cada 10.000 (de aproximadamente siete de cada 10.000 sin Actos de aproximadamente 10 en 10.000 con Actos). No hay datos suficientes para determinar si la pioglitazona es un promotor del tumor para tumores de vejiga urinaria. En consecuencia, Actos no debe utilizarse en pacientes con cáncer de vejiga activa y los beneficios del control de la glucemia en comparación con riesgos desconocidos para la recurrencia del cáncer con Actos debe considerarse en pacientes con una historia previa de cáncer de vejiga. Edema En ensayos clínicos controlados, el edema se informó con mayor frecuencia en pacientes tratados con Actos que en los pacientes tratados con placebo y está relacionada con la dosis ver Reacciones Adversas (6.1). En la experiencia post-comercialización, se han recibido informes de nueva aparición o empeoramiento de edema. Actos se deben utilizar con precaución en pacientes con edema. Debido a que las tiazolidinedionas, incluyendo Actos, pueden causar retención de líquidos, que pueden agravar o conducir a insuficiencia cardíaca congestiva, Actos debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva. Los pacientes tratados con Actos deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva ver el recuadro de advertencia, Advertencias y precauciones (5.1) e Información para asesorar al paciente (17). Las fracturas en PROactive (la prospectiva Pioglitazona ensayo clínico en eventos macrovasculares), 5.238 pacientes con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad macrovascular fueron aleatorizados para Actos (N2605), la fuerza-ajustarse hasta 45 mg al día o placebo (N2633), además de estándar de cuidado. Durante un seguimiento medio de 34,5 meses, la incidencia de fracturas óseas en las mujeres fue de 5,1 (44/870) de Actos frente al 2,5 (23/905) para el placebo. Esta diferencia se observó después del primer año de tratamiento y persistió durante el curso del estudio. La mayoría de las fracturas observadas en pacientes de sexo femenino fueron las fracturas no vertebrales, incluyendo las extremidades inferiores y la extremidad superior distal. No se observó aumento en la incidencia de fracturas en hombres tratados con Actos (1,7) versus placebo (2.1). El riesgo de fractura se debe considerar en el cuidado de los pacientes, especialmente los pacientes femeninos, tratados con Actos y la atención se debe dar a la evaluación y el mantenimiento de la salud ósea de acuerdo con los estándares actuales de la atención. El edema macular edema macular se ha reportado en la experiencia post-comercialización en pacientes diabéticos que tomaban Actos u otra tiazolidinediona. Algunos pacientes presentan con visión borrosa y disminución de la agudeza visual, pero otros fueron diagnosticados en el examen oftalmológico de rutina. La mayoría de los pacientes tenían edema periférico en el edema macular tiempo fue diagnosticado. Algunos pacientes tuvieron una mejoría en su edema macular después de la interrupción de la tiazolidindiona. Los pacientes con diabetes deben hacerse exámenes regulares de los ojos por un oftalmólogo de acuerdo con los estándares actuales de la atención. Los pacientes con diabetes que reportan síntomas visuales deben ser remitidos inmediatamente a un oftalmólogo, independientemente de los pacientes medicamentos u otros hallazgos físicos subyacentes, véase Reacciones Adversas (6.1). Terapia con Actos de la ovulación, como otras tiazolidinedionas, puede dar lugar a la ovulación en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias. Como resultado, estos pacientes pueden estar en un mayor riesgo de embarazo mientras toma Actos ver Uso en poblaciones específicas (8.1). Este efecto no se ha investigado en los ensayos clínicos, por lo que la frecuencia de este fenómeno no se conoce. Se recomienda un método anticonceptivo adecuado en todas las mujeres premenopáusicas tratadas con Actos. Resultados macrovasculares No se han realizado estudios clínicos que establezcan pruebas concluyentes de la reducción del riesgo macrovascular con Actos o cualquier otro fármaco antidiabético. Reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas graves se discuten en otro lugar en el etiquetaje: Experiencia en ensayos clínicos Dado que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro drogas y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica. Más de 8500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con Actos de doble ciego, los ensayos clínicos aleatorizados y controlados, incluyendo 2605 pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad macrovascular tratados con Actos en el ensayo clínico proactiva. En estos ensayos, más de 6.000 pacientes han sido tratados con Actos durante seis meses o más, más de 4.500 pacientes han sido tratados con Actos de un año o más, y más de 3.000 pacientes han sido tratados con Actos durante al menos dos años. En seis agrupada de 16 a 26 semanas de monoterapia controlados con placebo y de 16 a 24 semanas de terapia de combinación ensayos add-on, la incidencia de pérdidas debido a eventos adversos fue de 4,5 para los pacientes tratados con Actos y 5,8 para los pacientes tratados con el comparador. Los eventos adversos más comunes que conducen a la retirada estaban relacionados con el control glucémico inadecuado, aunque la incidencia de estos eventos fue (1.5) inferior con Actos que con placebo (3,0). En el ensayo PROactive, la incidencia de pérdidas debido a eventos adversos fue de 9,0 para los pacientes tratados con Actos y 7,7 para los pacientes tratados con placebo. insuficiencia cardíaca congestiva fue el evento adverso grave más común que conduce a la retirada se produce en 1,3 de los pacientes tratados con Actos y 0.6 de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones adversas comunes: de 16 a 26 semanas de ensayos de monoterapia un resumen de la incidencia y el tipo de eventos adversos comunes reportados en tres agrupada de 16 a 26 semanas de ensayos de monoterapia controlados con placebo de Actos se proporcionan en la Tabla 1. Los términos que se notifican representar a los que ocurrieron con una incidencia de 5 y más frecuentemente en pacientes tratados con Actos que en los pacientes que recibieron placebo. Ninguno de estos eventos adversos estaban relacionados con la dosis Actos. Tabla 1. Tres agrupado de 16 a 26 semanas de ensayos clínicos controlados con placebo de Actos monoterapia: Los eventos adversos reportados con una incidencia de 5 y más frecuentemente en pacientes tratados con Actos que en los pacientes tratados con placebo Nota: Los términos preferidos de edema periférico, edema generalizado, edema picaduras y la retención de líquidos se combinaron para formar el término agregado de edema. Un resumen de la incidencia y tipos de eventos adversos comunes observados en los ensayos de Actos añadir a la metformina en general se proporciona en la Tabla 3. Condiciones que son reportados representan las que se produjeron con una incidencia de 5 y más comúnmente con la dosis más alta probada de Actos. Tabla 3. 16 a 24 semanas de ensayos clínicos de Actos Añadir a la metformina de 16 semanas controlado con placebo eventos adversos informados en 5 de los pacientes y más frecuentemente en pacientes tratados con metformina Actos que en los pacientes tratados con placebo metformina Nota: se combinaron los términos preferidos de edema periférico, edema generalizado, edema picaduras y retención de líquidos para formar el término agregado de edema. Un resumen de la incidencia y tipos de eventos adversos comunes informados en el ensayo PROactive general se proporciona en la Tabla 5. Condiciones que son reportados representan las que se produjeron con una incidencia de 5 y más frecuentemente en pacientes tratados con Actos que en los pacientes que recibieron placebo . Tabla 5. Ensayo proactiva: Incidencia y tipos de eventos adversos reportados en 5 de los pacientes tratados con Actos y más comúnmente que el placebo Los pacientes con diabetes tipo 2 y la clase NYHA II o insuficiencia cardiaca congestiva de clase III a principios fueron asignados al azar para recibir 24 semanas de doble el tratamiento a ciegas con cualquiera de Actos en dosis diarias de 30 mg a 45 mg (N262) o gliburida en dosis diarias de 10 mg a 15 mg (N256). Un resumen de la incidencia de eventos adversos relacionados con la insuficiencia cardíaca congestiva se informa en este estudio se proporciona en la Tabla 7. Tabla 7. tratamiento emergente Eventos Adversos de la Insuficiencia Cardiaca Congestiva (CHF) en pacientes con NYHA clase II o III trata la insuficiencia cardiaca congestiva con actos o Número de gliburida () de los sujetos de la muerte por causas cardiovasculares (adjudicada) hospitalización por una noche para el empeoramiento de la ICC (adjudicada) visita a la sala de emergencia para CHF (adjudicados) los pacientes que experimentan progresión de CHF durante el estudio congestiva eventos de insuficiencia cardiaca que conduce a la hospitalización que se produjo durante el ensayo PROactive se resumen en la Tabla 8. Tabla 8. tratamiento emergente Eventos adversos de la insuficiencia cardiaca congestiva (CHF) en PROactive Número de prueba () de los pacientes hospitalizados por lo menos uno de evento de fallo cardiaco congestivo en el ensayo proactivo, 5.238 pacientes con diabetes tipo 2 y una historia de enfermedad macrovascular fueron aleatorizados para Actos (N2605), la fuerza-ajustarse hasta 45 mg al día o placebo (N2633), además de estándar de cuidado. Casi todos los pacientes (95) estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares (betabloqueantes, inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, antagonistas del calcio, nitratos, diuréticos, aspirina, estatinas y fibratos). Al inicio del estudio, los pacientes tenían una edad media de 62 años, la media de duración de la diabetes de 9,5 años, y la media de HbA1c de 8,1. La duración media del seguimiento fue de 34,5 meses. El objetivo principal de este estudio fue examinar el efecto de Actos en la mortalidad y la morbilidad macrovascular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que estaban en alto riesgo de complicaciones macrovasculares. La variable principal de eficacia fue el tiempo hasta la primera aparición de cualquier acontecimiento en un criterio de valoración compuesto cardiovascular que incluye todas las causas de mortalidad, no fatal infarto de miocardio (MI) incluyendo silencio IM, ictus, síndrome coronario agudo, la intervención cardíaca, incluyendo cirugía de revascularización coronaria o la intervención percutánea, una amputación de la pierna por encima del tobillo, y la cirugía de derivación o revascularización en la pierna. Un total de 514 (19,7) de los pacientes tratados con Actos y 572 (21.7) de los pacientes tratados con placebo experimentaron al menos un evento desde el punto final primario compuesto (cociente de riesgos 0,90 95 Intervalo de confianza: 0,80, 1,02 p0.10). Aunque no hubo una diferencia estadísticamente significativa entre Actos y placebo para la incidencia de tres años de un primer evento dentro de este compuesto, no hubo un aumento en la mortalidad o en los eventos macrovasculares totales con Actos. El número de primeras apariciones y eventos individuales totales que contribuyen al objetivo primario compuesto se muestra en la Tabla 9. Tabla 9. proactiva: Número de Primera y Total de eventos para cada componente en el infarto de miocardio no fatal cardiovascular Compuesto de punto final (MI) El síndrome coronario agudo cardíaco intervención (CABG / PCI) de la pierna amputación mayor CABG cirugía de revascularización coronaria percutánea intervención aumento de peso dosis-PCI se produce cuando Actos se usa solo o en combinación con otros medicamentos antidiabéticos. El mecanismo del aumento de peso está clara, pero probablemente implica una combinación de retención de líquidos y la acumulación de grasa. Los cuadros 10 y 11 resumen los cambios en el peso corporal con Actos y placebo en el de 16 a 26 semanas, aleatorio, doble ciego en monoterapia y de 16 a 24 semanas combinación complemento ensayos de terapia y en el ensayo proactivo. Tabla 10. Cambios en el peso (kg) de línea de base durante los ensayos clínicos aleatorios, doble ciegos grupo control (placebo) Mediana (25º / 75º percentil) Mediana (25º / 75º percentil) Mediana (25º / 75º percentil) la mediana (25º / 75º percentil) en monoterapia (16 a 26 semanas) Terapia Combinada (16 a 24 semanas) Tabla 11. Cambio medio en el peso corporal en los pacientes tratados con Actos frente a los pacientes tratados con placebo durante el período de tratamiento doble ciego en PROactive la prueba Cambio desde el inicio hasta la última visita (kg) Nota: la mediana de la exposición, tanto para Actos y placebo fue de 2,7 años. Edema inducido de tomar Actos es reversible cuando se interrumpe Actos. El edema generalmente no requiere hospitalización a menos que haya que coexisten la insuficiencia cardíaca congestiva. Un resumen de la frecuencia y tipos de edema eventos adversos que ocurren en las investigaciones clínicas de Actos se proporciona en la Tabla 12. Tabla 12. Acontecimientos Adversos de edema en los pacientes tratados con Actos Nota: Los términos preferidos de edema periférico, edema generalizado, edema con fóvea y la retención de líquidos se combinaron para formar el término agregado de edema. No ha habido ninguna evidencia de hepatotoxicidad inducida con Actos en la base de datos de ensayos clínicos Actos controlada hasta la fecha. Un estudio aleatorizado, doble ciego de prueba de 3 años que compara Actos de gliburida como complemento a la metformina y la terapia de insulina fue diseñada específicamente para evaluar la incidencia de elevación de ALT séricas de más de tres veces el límite superior del rango de referencia, medida cada ocho semanas durante las primeras 48 semanas del ensayo y luego cada 12 semanas. Un total de 3/1051 (0,3) pacientes tratados con Actos y 9/1046 (0.9) de los pacientes tratados con glibenclamida ALT desarrollado valores mayores de tres veces el límite superior del rango de referencia. Ninguno de los pacientes tratados con Actos en la base de datos de ensayos clínicos Actos controlado hasta la fecha han tenido un ALT sérica mayor de tres veces el límite superior del rango de referencia y una bilirrubina total correspondiente mayor que dos veces el límite superior del rango de referencia, una combinación de predicción del potencial de lesión hepática inducida por fármacos severa. En los ensayos clínicos de Actos, eventos adversos de hipoglucemia fueron reportados basan en el juicio clínico de los investigadores y no requieren confirmación con pruebas de glucosa en la yema del dedo. En la semana 16-add-on a juicio sulfonilurea, la incidencia de hipoglucemia fue de 3,7 con Actos 30 mg y 0,5 con el placebo. En la semana 16-add-on para el juicio a la insulina, la incidencia de hipoglucemia fue de 7,9 con Actos 15 mg, 15,4 con Actos 30 mg y 4,8 con el placebo. La incidencia de hipoglucemia fue mayor con Actos 45 mg en comparación con Actos 30 mg, tanto en el de 24 semanas complemento a juicio sulfonilurea (15,7 frente a 13,4) y en el de 24 semanas complemento a juicio de insulina (47,8 vs. 43.5). Tres pacientes en estos cuatro ensayos fueron hospitalizados debido a la hipoglucemia. Los tres pacientes estaban recibiendo Actos 30 mg (0,9) en la semana 24 add-on a juicio de insulina. Otros 14 pacientes adicionales informaron hipoglucemia severa (definida como causar interferencia considerable con las actividades habituales de los pacientes) que no requiere hospitalización. Estos pacientes estaban recibiendo Actos 45 mg, en combinación con sulfonilurea (N2) o Actos 30 mg o 45 mg en combinación con insulina (n12). Los tumores de vejiga urinaria se observaron tumores en la vejiga urinaria de las ratas macho en el estudio de carcinogenicidad de dos años ver Toxicología no clínica (13.1). En dos ensayos de 3 años en los cuales Actos se comparó con placebo o glibenclamida, había 16/3656 (0,44) informes de cáncer de vejiga en pacientes que toman Actos en comparación con el 5/3679 (0,14) en pacientes que no toman Actos. Después de excluir a los pacientes en los que la exposición al fármaco del estudio fue de menos de un año en el momento del diagnóstico de cáncer de vejiga, hubo seis casos (0.16) sobre Actos y dos (0.05) de los casos tratados con placebo. Hay muy pocos eventos de cáncer de vejiga para establecer la causalidad. Actos pueden causar disminución de la hemoglobina y el hematocrito. En los ensayos de monoterapia controlados con placebo, los valores medios de hemoglobina se redujo en 2 a 4 en los pacientes tratados con Actos en comparación con un cambio medio en la hemoglobina de -1 a 1 en los pacientes tratados con placebo. Estos cambios se produjeron principalmente dentro de los primeros 4 a 12 semanas de tratamiento y se mantuvo relativamente constante a partir de entonces. Estos cambios pueden estar relacionados con el aumento del volumen de plasma asociada con la terapia de Actos y no son susceptibles de ser asociados con cualquier efectos hematológicos clínicamente significativos. Durante la medición especificado en el protocolo de la creatina sérica (CPK), en ensayos clínicos de Actos, una elevación aislada de la CPK hasta más de 10 veces el límite superior del rango de referencia se observó en nueve (0,2) de los pacientes tratados con Actos (valores de 2150 a 11400 UI / L) y en ninguno de los pacientes tratados con el comparador. Seis de estos nueve pacientes continuaron recibiendo Actos, dos pacientes se observó que la elevación de la CPK en el último día de la administración y un paciente descontinuado Actos debido a la elevación. Estas elevaciones se resolvieron sin ninguna secuela clínica aparente. La relación de estos eventos a la terapia de Actos es desconocido. Experiencia post-comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Actos. Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, generalmente no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. insuficiencia hepática mortal y no mortal ver Advertencias y precauciones (5.3). informes posteriores a la comercialización de la insuficiencia cardíaca congestiva se han reportado en pacientes tratados con Actos, con y sin enfermedad cardíaca conocida previamente y con y sin la administración de insulina concomitante. En la experiencia post-comercialización, se ha informado de aumentos inusualmente rápido de peso y aumenta por encima de la observada en general en los ensayos clínicos. Los pacientes que experimentan estos aumentos deben ser evaluados para la acumulación de líquido y eventos relacionados con el volumen como el edema excesivo y la insuficiencia cardíaca congestiva véase el recuadro de advertencia y Advertencias y precauciones (5.1). Interacción con otros medicamentos inhibidores del CYP2C8 fuertes un inhibidor de CYP2C8 (por ejemplo gemfibrozilo) aumenta significativamente la exposición (área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo o AUC) y la vida media (t 1/2) de la pioglitazona. Por lo tanto, la dosis máxima recomendada de Actos es 15 mg al día si se utiliza en combinación con gemfibrozilo u otros inhibidores de CYP2C8 fuertes véase Dosis y Administración (2.3) y Farmacología Clínica (12.3). Los inductores de CYP2C8 un inductor del CYP2C8 (por ejemplo rifampicina) puede disminuir significativamente la exposición (AUC) de la pioglitazona. Por lo tanto, si se inicia un inductor del CYP2C8 o se detiene durante el tratamiento con Actos, cambios en el tratamiento de la diabetes pueden ser necesarios según la respuesta clínica sin sobrepasar la dosis diaria máxima recomendada de 45 mg de Actos ver Farmacología Clínica (12.3). USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Embarazo Embarazo categoría C. No existen estudios adecuados y bien controlados de Actos en mujeres embarazadas. Los estudios en animales muestran tasas de pérdida post-implantación, retraso en el desarrollo aumentaron, reducen el peso del feto, y el retraso en el parto en dosis de 10 a 40 veces la dosis máxima recomendada para humanos. Actos deben utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. concentraciones de glucosa en la sangre anormales durante el embarazo se asocian con una mayor incidencia de anomalías congénitas, así como aumento de la morbilidad y mortalidad neonatal. La mayoría de los expertos recomiendan el uso de la insulina durante el embarazo para mantener la concentración de glucosa en sangre lo más cerca posible de lo normal en los pacientes con diabetes. En los estudios de reproducción en animales, ratas y conejas preñadas recibieron pioglitazona a dosis de hasta aproximadamente 17 (rata) y 40 (conejo) veces la dosis máxima recomendada en humanos oral (DMRH) en base al área de superficie corporal (mg / m2) no se observó teratogenicidad . Los aumentos en la embriotoxicidad (aumento de las pérdidas tras el implante, retraso en el desarrollo, la reducción del peso fetal y retraso en el parto) se produjeron en ratas que recibieron dosis orales de aproximadamente 10 o más veces la dosis humana máxima recomendada (mg / m 2 bases). No se observó toxicidad funcional o de comportamiento en las crías de rata. Cuando las ratas embarazadas recibieron pioglitazona durante el final de la gestación y la lactancia, retraso en el desarrollo postnatal, que se atribuye a la disminución del peso corporal, ocurrido en crías de ratas a dosis orales maternas aproximadamente dos o más veces la dosis humana máxima recomendada (mg / m2). En conejos, se produjo embriotoxicidad en dosis orales de aproximadamente 40 veces la dosis humana máxima recomendada (mg / m2). Madres lactantes: No se sabe si los Actos se secreta en la leche humana. La pioglitazona se secreta en la leche de ratas lactantes. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de Actos que causen reacciones adversas graves en lactantes, se debe tomar la decisión de suspender la lactancia o descontinuar Actos, teniendo en cuenta la importancia de Actos de la madre. Uso pediátrico La seguridad y la eficacia de Actos en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Actos no está recomendado para uso en pacientes pediátricos a base de efectos adversos observados en adultos, incluyendo la retención de líquidos y la insuficiencia cardíaca congestiva, fracturas y tumores de vejiga urinaria ver Advertencias y precauciones (5.1, 5.4, 5.5 y 5.6). Uso geriátrico Un total de 92 pacientes (15,2) tratados con Actos en los tres agruparon de 16 a 26 semanas, doble ciego, ensayos de monoterapia controlados con placebo tenían 75 años de edad. En PROactive, 1068 pacientes (41.0) tratados con Actos tenían 75 años de edad. En estudios farmacocinéticos con pioglitazona, no se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos entre los pacientes ancianos y jóvenes ver Farmacología Clínica (12.3). A pesar de las experiencias clínicas no han identificado diferencias en la eficacia y seguridad entre las personas de edad (75 años de edad. Sobredosis Durante los ensayos clínicos controlados, se notificó un caso de sobredosis con Actos. Un paciente de sexo masculino tomó 120 mg por día durante cuatro días, y luego 180 mg por día durante siete días. el paciente negó cualquier síntoma clínico durante este período. En el caso de sobredosis, el tratamiento de soporte adecuado debe iniciarse de acuerdo a los pacientes signos y síntomas. Actos Actos descripción tabletas son una tiazolidindiona clínicos y un agonista para el proliferador de peroxisomas receptor activado (PPAR) gamma que contiene un medicamento antidiabético oral:. pioglitazona pioglitazona () -5-4-2- (5-etil-2-piridinil) fenil etoxi monoclorhidrato tiazolidindiona metil-2,4- contiene un carbono asimétrico, y el compuesto se sintetiza y se utiliza como la mezcla racémica. los dos enantiómeros de interconvierten pioglitazona en vivo. No se encontraron diferencias en la actividad farmacológica entre los dos enantiómeros. La fórmula estructural es como se muestra: hidrocloruro de pioglitazona es un polvo cristalino blanco inodoro que tiene una fórmula molecular de C 19 H 20 N 2 O 3 SHCl y un peso molecular de 392.90 daltons. Es soluble en N, N-dimetilformamida, ligeramente soluble en etanol anhidro, muy ligeramente soluble en acetona y acetonitrilo, prácticamente insoluble en agua, e insoluble en éter. Actos está disponible como un comprimido para administración oral que contiene 15 mg, 30 mg, o 45 mg de pioglitazona (como base) formulado con los siguientes excipientes: lactosa monohidrato NF, hidroxipropilcelulosa NF, carboximetilcelulosa de calcio NF, y estearato de magnesio NF. Actos - Mecanismo de Farmacología Clínica de Actos de acción es una tiazolidindiona que depende de la presencia de insulina por su mecanismo de acción. Actos disminuye la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado resulta en una mayor eliminación de glucosa dependiente de insulina y disminución de la producción de glucosa hepática. La pioglitazona no es un secretagogo de insulina. La pioglitazona es un agonista para peroxisoma receptor gamma activado por el proliferador (receptores nucleares PPAR modula la transcripción de un número de genes de insulina sensible implicados en el control de la glucosa y el metabolismo lipídico. En modelos animales de diabetes, la pioglitazona reduce la hiperglucemia, hiperinsulinemia, y hipertrigliceridemia característica de los estados resistentes a la insulina tales como la diabetes tipo 2. los cambios metabólicos producidos por resultado pioglitazona en un aumento de la capacidad de respuesta de los tejidos dependientes de la insulina y se observan en numerosos modelos animales de resistencia a la insulina. Debido a que la pioglitazona aumenta los efectos de la insulina circulante (disminuyendo resistencia a la insulina), que no baja de glucosa en sangre en modelos animales que carecen de insulina endógena. Farmacodinámica estudios clínicos demuestran que Actos mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes resistentes a la insulina. Actos mejora la capacidad de respuesta celular a la insulina, aumenta la eliminación de glucosa dependiente de insulina y mejora la sensibilidad hepática a la insulina. En pacientes con diabetes tipo 2, la disminución de la resistencia a la insulina producida por los resultados de Actos en concentraciones más bajas de glucosa en plasma, concentraciones de insulina en plasma más bajos, y los valores más bajos de HbA1c. En ensayos clínicos controlados, Actos tuvo un efecto aditivo sobre el control glucémico cuando se utiliza en combinación con una sulfonilurea, metformina o insulina véase Estudios Clínicos (14.2). Los pacientes con anormalidades en los lípidos fueron incluidos en los ensayos clínicos con Actos. En general, los pacientes tratados con Actos tuvieron disminuciones medias en los triglicéridos séricos, los aumentos medios en el colesterol HDL, y no hay cambios medios consistentes en LDL y colesterol total. No hay evidencia concluyente de beneficios macrovasculares con Actos o cualquier otro medicamento antidiabético véase Advertencias y precauciones (5.9) y Reacciones Adversas (6.1). En una de 26 semanas, controlado con placebo, estudio de monoterapia de rango de dosis, significan los triglicéridos en suero disminuyeron en el 15 mg, 30 mg, y los grupos de dosis de Actos 45 mg en comparación con un incremento medio en el grupo de placebo. La media de aumento en mayor medida en los pacientes tratados con Actos que en los pacientes tratados con placebo colesterol HDL. No hubo diferencias consistentes para LDL y colesterol total en pacientes tratados con Actos comparación con el placebo (ver Tabla 14). Tabla 14. Los lípidos en un estudio de monoterapia rango de dosis controlado con placebo de 26 semanas de duración en los otros dos estudios de monoterapia (16 semanas y 24 semanas) y en estudios de terapia combinada con sulfonilurea (16 semanas y 24 semanas), metformina (16 semanas y 24 semanas) o insulina (16 semanas y 24 semanas), los resultados fueron generalmente consistentes con los datos anteriores. Farmacocinética Tras la administración de una dosis diaria de Actos, las concentraciones séricas en estado de equilibrio de ambos pioglitazona y sus metabolitos activos principales, M-III (derivado ceto de pioglitazona) y M-IV (derivado de hidroxilo de pioglitazona), se logran dentro de los siete días. En estado estacionario, M-IV concentraciones séricas alcance igual o mayor que la de la pioglitazona M-III y. En estado de equilibrio, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona comprende aproximadamente de 30 a 50 de las concentraciones séricas de pioglitazona total de los picos (pioglitazona más metabolitos activos) y 20 a 25 de la AUC total. C máx. AUC, y las concentraciones séricas mínimas (C min) para pioglitazona y M-III y M-IV, se incrementaron proporcionalmente con la dosis administrada de 15 mg y 30 mg por día. Después de la administración oral de pioglitazona, T max de pioglitazona estaba dentro de dos horas. La comida retrasa el T max de tres a cuatro horas, pero no altera el grado de absorción (AUC). El volumen medio aparente de distribución (Vd / F) de la pioglitazona después de la administración de una sola dosis es 0.63 98) a la albúmina sérica. La pioglitazona se metaboliza extensamente por hidroxilación y la oxidación de los metabolitos también convierten en parte a glucurónidos o conjugados de sulfato. Los metabolitos M-III y IV-M son los principales metabolitos activos circulantes en seres humanos. Los datos in vitro demuestran que múltiples isoformas de CYP están involucrados en el metabolismo de la pioglitazona, que incluyen CYP2C8 y, en menor grado, CYP3A4 con contribuciones adicionales de una variedad de otras isoformas incluyendo el CYP1A1 principalmente extrahepática. Estudio in vivo de la pioglitazona en combinación con gemfibrozilo, un potente inhibidor de CYP2C8, mostró que la pioglitazona es un sustrato de la CYP2C8 ver Dosis y Administración (2.3) e Interacciones farmacológicas (7). Urinarios ratios de 6-hidroxicortisol / cortisol medidos en los pacientes tratados con Actos mostraron que la pioglitazona no es un inductor de la enzima CYP3A4 fuerte. Excreción y eliminación Tras la administración oral, aproximadamente el 15 a 30 de la dosis de pioglitazona se recupera en la orina. La eliminación renal de la pioglitazona es insignificante, y el fármaco se excreta principalmente en forma de metabolitos y sus conjugados. Se presume que la mayor parte de la dosis oral se excreta en la bilis, ya sea sin cambios o en forma de metabolitos y se elimina en las heces. La media vida media en suero (t 1/2) de pioglitazona y sus metabolitos (M-III y M-IV) oscila entre tres y siete horas y de 16 a 24 horas, respectivamente. La pioglitazona tiene un aclaramiento aparente, CL / F, se calcula que sea seis y cincuenta y cinco L / hr. La eliminación vida media en suero de la pioglitazona, M-III, y M-IV se mantiene sin cambios en pacientes con (aclaramiento de creatinina CLcr 30 a 50 ml / min) moderada y (CLcr 30 mL / min) insuficiencia renal grave en comparación con los sujetos con la función renal normal. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. En comparación con los controles sanos, pacientes con deterioro de la función hepática (Child-Turcotte-Pugh grado B / C) tiene un aproximado de 45 reducción de la pioglitazona y la pioglitazona total de (pioglitazona, M-III y M-IV) Cmax media pero ningún cambio en los valores medios de AUC. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Hay informes posteriores a la comercialización de insuficiencia hepática con Actos y ensayos clínicos en general, han excluido a los pacientes con niveles séricos de ALT 2,5 veces el límite superior del rango de referencia. Tenga precaución en pacientes con enfermedad hepática véase Advertencias y precauciones (5.3). En sujetos sanos de edad avanzada, la Cmáx de la pioglitazona no fue significativamente diferente, pero los valores de AUC fueron aproximadamente 21 más altos que los alcanzados en los sujetos más jóvenes. La media t 1/2 de pioglitazona también se prolonga en pacientes ancianos (alrededor de diez horas) en comparación con sujetos más jóvenes (alrededor de siete horas). Estos cambios no fueron de una magnitud que se considera clínicamente relevante. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la pioglitazona en pacientes pediátricos. Actos no está recomendado para uso en pacientes pediátricos ver Uso en poblaciones específicas (8.4). Los valores de AUC de pioglitazona media de C max y se aumentaron de 20 a 60 en mujeres que en hombres. En ensayos clínicos controlados, la HbA1c disminuye el valor inicial fueron generalmente mayores para las mujeres que para los hombres (media de diferencia de medias de la HbA1c 0,5). Dado que la terapia debe ser individualizada para cada paciente para lograr el control glucémico, no se recomienda un ajuste de dosis basado en el género por sí solo. Los datos farmacocinéticos entre los diversos grupos étnicos no están disponibles. Tabla 15. Efecto de la coadministración de pioglitazona en la exposición sistémica de otras drogas no clínica Toxicología Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Un estudio de carcinogenicidad de dos años se llevó a cabo en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta 63 mg / kg (aproximadamente 14 veces el máximo la dosis recomendada humano oral de 45 mg en base a mg / m 2). tumores inducidos por fármacos no se observaron en cualquier órgano a excepción de la vejiga urinaria de las ratas macho. No se observaron tumores de células de transición benignos y / o malignos en ratas macho a 4 mg / kg / día y superiores (aproximadamente igual a la dosis máxima recomendada oral humana basada en mg / m 2). Los cálculos urinarios con la irritación y la hiperplasia posterior se postula como el mecanismo para tumores de vejiga observados en las ratas macho. Un estudio sobre el mecanismo de dos años en ratas macho utilizando la acidificación de la dieta para reducir la formación de cálculos se completó en 2009. acidificación de la dieta disminuido, pero no abolió los cambios hiperplásicos en la vejiga. La presencia de cálculos agravó la respuesta hiperplásica a la pioglitazona, pero no se considera la causa principal de los cambios hiperplásicos. La relevancia en humanos de los hallazgos de la vejiga en ratas macho no se puede excluir. Un estudio de carcinogenicidad de dos años también se llevó a cabo en ratones macho y hembra a dosis orales de hasta 100 mg / kg / día (aproximadamente 11 veces la dosis máxima recomendada oral humana basada en mg / m2). No se observaron tumores inducidos por las drogas en cualquier órgano. clorhidrato de pioglitazona no fue mutagénico en una batería de estudios de toxicología genética, incluyendo el ensayo de Ames, un ensayo de mutación genética hacia adelante de células de mamíferos (CHO / HPRT y AS52 / XPRT), un in vitro de citogenética ensayo en el uso de células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programada y un ensayo de micronúcleos in vivo. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis orales de hasta / kg de hidrocloruro de pioglitazona 40 mg al día antes y durante el apareamiento y la gestación (aproximadamente nueve veces la dosis máxima recomendada oral humana basada en mg / m2). Toxicología animal y / o farmacología corazón ampliación se ha observado en ratones (100 mg / kg), ratas (4 mg / kg y superiores) y perros (3 mg / kg) tratados por vía oral con hidrocloruro de pioglitazona (aproximadamente 11, 1, y 2 veces la dosis máxima recomendada oral humana para los ratones, ratas y perros, respectivamente, sobre la base de mg / m 2). En un estudio en ratas de un año, la muerte temprana relacionada con las drogas debido a la disfunción cardíaca aparente se produjo a una dosis oral de 160 mg / kg / día (aproximadamente 35 veces la dosis máxima recomendada oral humana basada en mg / m2). El agrandamiento del corazón se observó en un estudio de 13 semanas en monos a dosis orales de 8,9 mg / kg y superiores (aproximadamente cuatro veces la dosis máxima recomendada oral humana basada en mg / m 2), pero no en un estudio de 52 semanas en la vía oral dosis de hasta 32 mg (dosis oral de aproximadamente 13 veces el máximo recomendado humana basada en mg / m2) / kg. Estudios clínicos de monoterapia tres ensayos aleatorizados, doble ciego, se llevaron a cabo ensayos controlados con placebo, con una duración de 16 a 26 semanas para evaluar el uso de Actos como monoterapia en pacientes con diabetes tipo 2. Estos ensayos examinaron Actos a dosis de hasta 45 mg o placebo una vez al día en un total de 865 pacientes. En un ensayo de monoterapia de rango de dosis de 26 semanas, 408 pacientes con diabetes tipo 2 fueron aleatorizados para recibir 7,5 mg, 15 mg, 30 mg o 45 mg de Actos, o placebo una vez al día. El tratamiento con cualquier agente antidiabético anterior se suspendió ocho semanas antes del período de doble ciego. El tratamiento con 15 mg, 30 mg, y 45 mg de Actos produjo mejorías estadísticamente significativas en la glucosa en ayunas y HbA1c plasma (FPG) al final del estudio en comparación con el placebo (véase la Figura 1, Tabla 17). La Figura 1 muestra el curso temporal de los cambios en HbA1c en este 26-semanas de estudio. Figura 1. La media de cambio desde el inicio de la HbA1c en un estudio de rango de dosis de 26 semanas controlado con placebo (valores observados) Tabla 17. Parámetros glucémicos en un máximo de 26 semanas controlado con placebo rango de dosis monoterapia juicio en un 24 semanas con placebo El tratamiento con cualquier agente antidiabético anterior se suspendió seis semanas antes del período de doble ciego. Después de cuatro semanas, la dosis se aumentó a 15 mg una vez al día y después de otros cuatro semanas, la dosis se aumentó a 30 mg una vez al día durante el resto del ensayo (16 semanas). El tratamiento con cualquier agente antidiabético anterior se suspendió seis semanas antes del período de doble ciego. tratamiento de la diabetes anterior puede haber sido monoterapia o terapia combinada. Ambos estudios incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 en cualquier dosis de una sulfonilurea, ya sea solo o en combinación con otro agente antidiabético. Todos los otros agentes antidiabéticos se retiraron al menos tres semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. La reducción media del valor basal en la semana 24 en la glucosa plasmática en ayunas fue de 52 mg / dl para la dosis de 30 mg y 56 mg / dl para la dosis de 45 mg. Ambos ensayos incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 en cualquier dosis de metformina, ya sea solo o en combinación con otro agente antidiabético. Todos los otros agentes antidiabéticos se retiraron al menos tres semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio. Ambos ensayos incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina, ya sea solos o en combinación con otro agente antidiabético tipo. Todos los otros agentes antidiabéticos se retiraron antes de iniciar el tratamiento del estudio. La dosis de insulina diaria media al inicio del estudio en cada grupo de tratamiento fue de aproximadamente 70 unidades. La reducción media del valor basal en la semana 24 de la HbA1c fue de 1,2 para la dosis de 30 mg y de 1,5 para la dosis de 45 mg. La dosis de insulina diaria media al inicio del estudio en ambos grupos de tratamiento fue de aproximadamente 70 unidades. Es posible que haya nueva información. Esta información no reemplaza la consulta con su médico acerca de su condición médica o su tratamiento. Conozca los medicamentos que toma. Para obtener más información, consulte a su médico o farmacéutico. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Puede hacerles daño.